从近200万化合物真实筛选到14亿化合物虚拟筛选，Genentech如何利用AI拓展抗菌药发现化学空间。

AI药物发现，难点不只在模型

从图神经网络到大模型，从分子生成到虚拟筛选，各类AI技术不断涌现。对于一线研发团队来说，一个现实问题始终存在：实验能够覆盖的化学空间其实非常有限。即使是大型HTS项目，通常也只能筛选百万级化合物，而理论上的药物样化学空间被认为远远超过这一数量级。已有的一些AI抗生素发现研究，由于使用规模较小的训练集，且训练样本常集中于已知抗生素、天然产物或已上市药物，对更广化学空间的泛化能力仍然有很多提升空间。如果训练数据本身不够丰富，AI到底能学到什么？

Genentech联合NVIDIA和Mila发表在《Nature Biotechnology》的一项研究，给出了一个值得关注的解法。研究团队并没有把重点放在只做一个虚拟筛选模型，而是尝试解决一个更基础的问题——如何获得足够大、足够多样化的实验数据，以真实实验结果训练深度学习模型，让AI将搜索范围扩展至HTS实验未直接覆盖的大规模可合成化学空间。

先完成一个小目标：

近200万化合物的表型筛选项目

研究团队首先对1,981,993个小分子进行了表型高通量筛选，筛选对象是E. coli ΔtolC菌株。实验获得5,161个活性化合物，对应初始HTS命中率为0.26%。从比例上看这个命中率并不高，但作者更看重的是数据的广度。研究指出，即便10^6–10^7级实验筛选也只能覆盖巨大化学空间的一小部分。这批HTS数据的价值不只是“找到了多少活性化合物”，更在于它给模型提供了大量活性与非活性化合物之间的结构—活性信息。这套筛选库覆盖了多样化的化学空间区域，并包含activity cliffs等信息，可用于训练模型识别细微结构变化与活性之间的关系。

图1.大规模HTS数据驱动的深度学习虚拟筛选流程

GNEprop：

从化学结构预测抗菌活性

基于这批HTS数据，研究团队训练了深度学习模型GNEprop。GNEprop是一个以分子图结构为输入的图神经网络模型，用于预测小分子的抗菌活性。研究人员对模型的要求并不只是“在已有数据上表现好”，更关注模型能否推广到训练集中未充分覆盖的新化学空间，也就是out-of-distribution（OOD）泛化能力。

为此，团队设计了更严格的scaffold-cluster split评估方式，用来模拟真实虚拟筛选中模型面对陌生化学空间的情况。研究还采用了自监督预训练：先利用1.22亿个未标注分子学习通用分子表示，再用HTS实验数据进行微调。

从200万到14亿：模型将十亿级

空间缩小到可验证候选

模型训练完成后，团队将GNEprop用于Enamine REAL数据库的虚拟筛选。这个数据库包含约14亿个可合成化合物。研究团队在64块A100 GPU上，对整个空间的8个模型重复预测在48小时内完成。随后，模型预测44,437个具有抗菌活性的候选分子。

这些候选分子经过聚类、多样性选择、过滤和实验预算限制后，最终有345个分子被成功合成并带回实验室验证。其中82个化合物达到≥80%生长抑制标准，被定义为确认活性（confirmed actives）。对应命中率为23.8%。对比最初HTS筛选的0.26%命中率，AI辅助后的实验验证命中率提升约90倍。也就是说，在这项研究中，模型排序后的候选集合在实验验证中表现出更高命中率。

对于抗菌药发现来说，提高命中率当然重要，能否找到新的化学骨架同样关键。确认活性的虚拟筛选分子中，98.8%与已知抗生素的最大Tanimoto相似度≤0.4；其中39%的相似度≤0.2。此外，确认活性分子中有一部分与HTS训练集活性分子也具有较低相似度。结果表明，模型不仅是在“找像已知抗生素的分子”，而是在更广的可合成化学空间中找到结构上更不同的抗菌活性分子。

图2.化学空间分布可视化UMAP。每个点代表一个化合物，不同颜色表示不同来源。GNEprop发现的活性化合物分布在与已知抗生素和HTS活性化合物不同的区域，表明模型能够探索更广泛的化学空间。右侧放大图展示了部分代表性分子的结构示例。图中已知抗生素和GNEprop命中化合物均进行了随机抽样展示。

不是AI替代实验，

而是数据—模型—实验循环

这项工作的核心并不是“用了一个AI模型，所以找到了活性分子”。它展示了一种更完整的工业化路径：先用大规模实验建立训练数据，再用模型扩展到远大于实验可直接覆盖的化学空间；随后把模型预测结果带回实验室验证，并用新的实验结果继续丰富对化学空间的理解。研究者提到，模型性能并没有在当前数据规模下完全达到平台期，更多数据可能进一步提升模型表现。

自动化实验平台扮演重要角色

“数据—模型—实验”循环能否跑通，离不开稳定、可扩展的实验数据生成能力。研究团队在初始HTS阶段，采用了Echo声波移液系统进行1536孔板超高通量化合物实验；在后续虚拟筛选命中化合物验证中，继续采用Echo赋能高质量筛选实验数据输出。

对于AI药物发现而言，模型与实验平台协调工作，才能形成真正可迭代的发现体系。Echo声波移液系统及ACCESS自动化整合系统，作为生成训练数据和验证数据的重要实验基础设施，将持续赋能AI药物筛选。

了解更多Echo声波移液系统

即刻扫码下载

参考文献

[1]. Scalia G., Rutherford S.T., Lu Z., Buchholz K.R., Skelton N., Chuang K., Diamant N., Hütter J.C., Luescher J.M., Miu A., et al. Deep-learning-based virtual screening of antibacterial compounds. Nature Biotechnology, Published online: 24 October 2025.